异柠檬酸脱氢酶（IDH），是三羧酸循环中细胞呼吸必需的酶，有三种异构酶形式（IDH1/2/3），idh1和idh2形成同二聚体，idh3形成异四聚体，这些酶在特定的位置发挥作用。突变的IDH蛋白可将α-酮戊二酸（α-KG）还原成2-羟基戊二酸（2-HG），异常产生的2-HG可促进肿瘤发生（图1）。2008年，Parsons等人在对22名恶性胶质瘤患者进行全基因测序时发现其中有12%患者存在IDH1基因的突变，且突变位点是R132，此后2009年又有研究发现在急性髓系白血病（AML）患者中存在IDH1突变。2016年WHO的CNS肿瘤分类指南中IDH被确定为分类标志物，并将IDH突变神经胶质瘤归属为一种独特的亚型。2016年WHO修订版根据是否存在异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)基因突变及1p/19q共缺失将胶质瘤分为弥漫性星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤及胶质母细胞瘤IDH野生型和IDH突变型，少突胶质细胞瘤及间变型少突胶质细胞瘤IDH突变型伴1p/19q共缺失。

图1. 细胞处于稳态时IDH的功能以及IDH突变所引起的异常改变，尤其在细胞代谢方面

• IDH突变是低级别胶质瘤(星形细胞瘤，少突胶质瘤)和继发性胶质母细胞瘤（GBM）的重要标记物（图2）。

• IDH突变发生在胶质瘤早期，早于P53突变和1p19q缺失。IDH突变后再发生1p19q缺失，肿瘤往往向少突胶质细胞瘤方向发展;相反，IDH突变后发生P53和ATRX突变，肿瘤向弥漫型星型细胞瘤方向发展。

• 大多数WHO II/III级弥漫性胶质瘤和一些IV级胶质母细胞瘤存在IDH突变的患者预后较好，无进展生存期和总生存期也较长。

图2. 胶质瘤中IDH1、IDH2在不同类型胶质瘤中的突变频率

IDH突变在胶质瘤中具有普遍性，IDH的检测包括评估DNA序列以及突变蛋白（存在）等各种方法，针对IDH突变蛋白的抗体已经成为检测IDH突变的常规手段。考虑到突变体特异性抗体的可靠性，可以用IHC方法评估 IDH (R132H )蛋白表达，若结果显示阳性，可以看作存在突变；若结果显示阴性，可以进一步检测132和172氨基酸的IDH1和IDH2序列来排除突变。IHC检测与焦磷酸测序以及直接测序法结果一致性为90.62%。

IDH突变不仅是胶质瘤中的疾病定义生物标志物和致癌驱动因子，而且还是新抗原和神经胶质瘤免疫逃逸的调节因子。目前已经研发出几种不同的有针对性的IDH抑制剂，Agios 公司生产的 IDH1抑制剂，商品名Tibsovo®，于2018年7月被美国FDA批准用于治疗IDH1突变的成人复发/难治性急性髓细胞性白血病（AML）。Celgene 与 Agios 共同研发的一款广谱的具有脑渗透性的IDH1/IDH2抑制剂，商品名Vorasidenib，能同时抑制IDH1m和IDH2m，旨在增强脑穿透性，在IDH突变体低级别神经胶质瘤临床试验中取得一定成果，Vorasidenib 具有出色的脑穿透能力，并能抑制IDH1突变型胶质瘤中2-羟戊二酸（2-HG）。所有这些初步结果为IDH突变型低级别神经胶质瘤患者带来治疗的希望。

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